FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO (FOD)


Definición

La Fiebre de Origen Desconocido, ha sido definida desde 1961 (Petersdorf y Beeson) como Temperatura > 38,3ºC medida en varias ocasiones, con duración de más de 3 semanas, en la que no se llega a un diagnóstico a pesar de un estudio de 1 semana con el enfermo hospitalizado. Sin embargo, Durack y Street han propuesto una nueva forma de clasificación de la FOD, que consiste en: FOD Clásica, FOD nosocomial, FOD neutropénica y FOD que acompaña a la infección por VIH.

FOD Clásica: Temperatura > 38,3ºC medida en varias ocasiones, que dura más de 3 semanas, en la que no se descubre la causa de la fiebre en 3 visitas ambulatorias o 3 días en el hospital, o en 1 semana de estudio ambulatorio "inteligente y cruento".

FOD Nosocomial: Temperatura > 38,3ºC cuantificada en varias ocasiones en un paciente hospitalizado que está recibiendo atención "aguda" y que en el momento de su ingreso no presentaba infección ni estaba incubándola, en que no se llega a la causa de la fiebre después de por lo menos 3 días de estudio, con una incubación de los cultivos de por lo menos 2 días.

FOD Neutropénica: Temperatura > 38,8ºC medida en varias ocasiones, en un paciente con recuento de neutrófilos <500external image mulower.gifl o en el que se prevé un descenso hasta ese nivel en el plazo de 1 o 2 días, sin encontrar causa específica después de 3 días de estudio, incluidos por lo menos 2 días de incubación de los cultivos.

FOD que acompaña a infección por VIH: Temperatura > 38,8ºC medida en varias ocasiones en más de 4 semanas en pacientes ambulatorios; o de más de 3 días en pacientes hospitalizados, infectados por VIH, luego de 3 días de estudio apropiado, con un mínimo de 2 días de incubación de los cultivos, que no revela la causa.

TIPOS

A la antigua clasificación de Peterdorf y Beeson, se añade la nueva clasificación para los tipos de fiebre de origen desconocido propuesta por Durack y Street que la dividen en 4 subtipos:

a) Clásica: se refiere a la clasificación original de Perterdorf y Beeson. Son las más comunes y tienen diversas etiologías se han dividido en 5 categorias:
a.1 Infecciosas
a.2 Neoplasias
a.3 Enfermedades del tejido conectivo
a.4 Trastornos misceláneos
a.5 Condiciones no diagnosticadas

b) Nosocomial: Se refiere a pirexia en pacientes que han sido admitidos en un hospital por al menos 24 horas. Por lo general se asocia a factores hospitalarios como operaciones quirúrgicas, al uso de catéteres urinarios, dispositivos intravasculares como cateterismo de arteria pulmonar y otros de causa farmacológica como antibióticos, etc. inmovilización.
Sinusitis asociada a unidades de cuidados intensivos por tubos nasogastricos y orotraqueales.
Tambien se deben considerar otras situaciones como tromboflebitis superficial o profunda, TEP, reacción a transfusiones sanguineas, sindromes de privacion y otras multiples causas.

c) Neutropénica: Este tipo de fiebre que se encuentra asociada a inmunodeficiencia, se puede presentar en pacientes que esten recibiendo quimioterapia o en neoplasias hematológicas malignas. La fiebre se acompaña de un recuento de neutrófilos menor a 500 uL (o en riesgo de disminución por debajo de este nivel en un plazo de 1 o 2 dias) o una deficiencia en la inmunidad celular. Ciertas infecciones tienden a ser causas más frecuentes como la aspergilosis y candidemia.

d) Asociada a HIV: Los paicientes infectados por el virus HIV pertenecen a un subgrupo de la fiebre neutropénica y con frecuencia tienen fiebre. La fase primaria muestra una fiebre a partir de sintomas parecidos a una mononucleosis. En los estados más avanzados (SIDA), la fiebre es principalmente por causa de una enfermedad superimpuesta a la infeccion por HIV como patógenos oportunistas.


CLÁSICA
- Temperatura mayor a 38,3
- Duración mayor a 3 semanas
- Evaluación de al menos 3 visitas ambulatorias o 3 días en el Hospital
NOSOCOMIAL
- Temperatura mayor a 38,3
- Paciente hospitalizado mayor o igual a 24 horas pero sin fiebre o incubación en la admisión
- Evaluación de al menos 3 días
NEUTROPÉNICA
- Temperatura mayor a 38,3
- Recuento de neutrofilos menor o igual a 500 uL
- Evaluación de al menos 3 días
ASOCIADA A HIV
- Temperatura mayor a 38,3
- Duración mayor a 4 semanas para pacientes ambulatorios o mayor de 3 dias para internados
- Infección por HIV confirmada.

Etiologia



  • FOD CLASICA - etiologías más frecuentes
  • (50% de las casos dependen de unas pocas enfermedades):
  • TUBERCULOSIS MILIAR O EXTRAPULMONAR
  • ENDOCARDITIS INFECCIOSA
  • ABCESOS INTRAABDOMINALES O PELVIANOS
  • LINFOMAS O TUMORES SÓLIDOS
  • VASCULITIS
  • MESENQUIMOPATIAS (LES, ENF. DE STILL)

Infecciosas

Localizadas: endocarditis infecciosa, infección urinaria y prostática, intraabdominal o pelviana, osteoarticular incluyendo prótesis, sinusitis y otitis media, abceso dentario periapical, infecciones vasculares (venosa, de aneurisma aórtico o prótesis vascular)

Sistémicas: tuberculosis (miliar, sistémica o extrapulmonar), micobacteriosis atípica, salmonelosis, brucelosis, leptospirosis, infecciones por especies de Chlamydia y Mycoplasma, paludismo, citomegalovirosis, mononucleosis infecciosa, infección por VIH, toxoplasmosis, enfermedad por arañazo de gato, enfermedad de Whipple, fiebre Q, micosis sistémicas, parasitosis intestinal.

Tumorales:

Linfomas, leucemia, mieloma, neoplasma de colon, tumor hepático, carcinoma de páncreas, hipernefrona, carcinomatosis diseminada, sarcoma, linfadenopatía angioinmunoblástica, mixoma auricular.


Vasculitis-Colagenosis:

Enfermedad de Still, arteritis temporal, polimialgia reumática, PAN, LES, AR, angeitis de Churg-Strauss, vasculitis por hipersensibildad a fármacos, enfermedad de Behcet, granulomatosis de Wegener, arteritis de Takayasu, espondilitis anquilosante.

Miscelanea:

Sarcoidosis, enfermedad de Crohn, tromboflebitis, TEP, fiebre medicamentosa, cirrosis hepática, hepatitis granulomatosa o alcohólica, hipertiroidismo, tiroiditis, enfermedad de Kikuchi, enfermedad de Castleman, hipertermia central, hematoma profundo, fiebre ficticia.


FISIOPATOLOGIA DE LA FIEBRE

Desde la antigua Grecia, la fiebre era considerada como un signo de beneficio contra la enfermedad. Este criterio prevaleció hasta que los experimentos de Claude Bernard demostraron que los animales de experimentación morían cuando la temperatura sobrepasaba por 5 a 6 grados su rango superior normal.

La respuesta febril es una compleja reacción mediada frecuentemente por factores externos denominados pirógenos exógenos. Son ejemplos de estos desencadenantes: bacterias, virus y algunos medicamentos. Como esta reacción va mas allá de la fiebre per se, en 1995 una conferencia de consenso de expertos acuñó el término de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Este concepto incluye variaciones en los parámetros fisiológicos que nos indican que el paciente se encuentra reaccionando contra alguna agresión infecciosa o no infecciosa:

· Aumento de la temperatura mayor a 38 grados o menor de 36 grados
· Aumento de la frecuencia cardiaca mayor a 90 latidos por minuto
· Frecuencia respiratoria mayor a 20 respiraciones por minuto
· Conteo leucocitario mayor a 12000 o mas de 10 % de formas inmaduras

En la actualidad este término es más frecuentemente utilizado para hacer referencia a este tipo de reacciones. Cabe mencionar que cuando se demuestra que la respuesta es secundaria a una infección se hace el diagnóstico de sepsis, sustituyendo al ya obsoleto término de septicemia.

La reacción febril puede ser inducida por una gran variedad de agentes incluyendo bacterias, polvo, vacunas, moléculas orgánicas y toxinas. El efecto común es la estimulación de los llamados pirógenos endógenos principalmente del tipo citoquinas. Entre las citoquinas circulantes con acción pirogénica se encuentran la interleuquina 1 (IL1), la interleuquina 6 (IL6), el factor de necrosis tumoral (TNF), el interferón a y ß(INF) y la proteína inflamatoria del macrófago (PIM). Las citoquinas no penetran en el cerebro pero actúan sobre el órgano vascular de la lámina terminal y otras regiones cerebrales cercanas induciendo la síntesis de prostaglandinas, específicamente la prostaglandina E2. Esta prostaglandina difunde a través de la barrera hematoencefálica hasta el área pre-óptica del hipotálamo y producen activación de las neuronas responsables de la reacción febril propiamente dicha. No se sabe exactamente como estas reacciones varían el punto de fijación de la temperatura del termostato. Lo que sí se conoce es que esto desencadena un aumento de la producción de la temperatura a nivel sistémica mediante contracción muscular, aumento del metabolismo y vasoconstricción. Así, este centro mantiene la temperatura corporal equilibrando a pérdida de calor en la periferia con la producción de calor en los tejidos.

Esta reacción (fig. 1) se inicia por los efectos de agentes inductores externos (bacterias, polen, polvos, vacunas, cuerpos nitrados de fenol, proteínas o productos de desintegración de éstas) o por toxinas polisacáridas producidas por bacterias. Estos agentes inductores estimulan la producción de pirógenos endógenos, ya se trate de mediadores solubles o citoquinas, por células de la línea monocito-macrofágica, linfocitos o células neoplásicas, infectadas por virus y otras.


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Entre los efectos de la interleuquina -1 y la de otros pirógenos endógenos se encuentran:

o Aumento de la quimiotaxis.
o Aumento de la actividad oxidativa (metabólica).
o Aumento de la liberación de lactoferrina en neutrófilos lo cual produce una disminución del hierro sérico, inhibiendo así el crecimiento de muchos microorganismos.
o Estimulación de la proliferación de linfocitos ß y producción de anticuerpos.
o Estimulación de la activación de linfocitos T.
o Aumento de la proliferación de linfocitos T helper.
o Aumento de la capacidad citotóxica de los linfocitos T.

Las observaciones in vitro sugieren que la fiebre desempeña una importante función en la potenciación de la respuesta inmune. Las citoquinas circulantes probablemente no penetran en el cerebro, pero interactúan con elementos sensoriales en el órgano vascular de la lámina terminal (OVLT) y otras regiones cercanas al cerebro, donde promueven la síntesis de prostaglandinas E2 a través de la estimulación de la cicloxigenasa.

FUNCIÓN HIPOTALÁMICA EN LA RESPUESTA FEBRIL

Las prostaglandinas E2 se difunden atravesando la barrera hematoencefálica hasta el área pre-óptica del hipotálamo anterior y producen la liberación de citoquinas en los sitios terminales y distales de las neuronas responsables de los componentes autonómicos, endocrinos y conductuales de la respuesta febril. Muchas evidencias sugieren además la síntesis local de citoquinas fuera del cerebro. El complejo mecanismo de acción de los agentes pirógenos no se conoce completamente aún, lo que sí es indudable es que la variación del punto prefijado hipotalámico está mediado por la acción de la prostaglandina E. Aún no se conoce completamente la sucesión de eventos anteriormente señalada. Algunos autores plantean que en el OVLT sólo se producen 5-hidroxitriptamina (5HT - Serotonina) y sustancia P (SP) como neurotransmisores que pudieran actuar directamente sobre el área pre-óptica del hipotálamo anterior o inducir a este nivel una nueva síntesis de citoquinas que actuarían secundariamente sobre este grupo neuronal especializado.

Al producirse el ascenso del punto prefijado hipotalámico se estimulan los mecanismos de conservación y producción de calor corporal a través del tremor o temblor involuntario, calambre muscular, aumento del metabolismo celular y la vasoconstricción. La secuencia de liberación de citoquinas que lleva a la producción hipotalámica de prostaglandinas E2 tiene una duración en general de 60-90 min. Este retardo del síntoma fiebre con respecto a la acción del "agente pirógeno" sugiere que en la práctica médica, el hemocultivo debe ser realizado antes de que la temperatura devenga elevada, porque con fiebre baja (temperatura axilar de 37,5 - 38,4 °C) es probable que el agente patógeno ya se encuentre circulando. La fiebre aparece cuando hay un ajuste en la elevación transitoria del punto prefijado del centro termosensible (fig. 2). Al producirse esto, la temperatura corporal resultará aumentada con respecto al valor de referencia y consecuentemente se desarrollan mecanismos, cuya resultante funcional es la pérdida de calor, principalmente a través de la vasodilatación y sudoración que tienden a revertir la temperatura del organismo a un valor comprendido en el rango de la normalidad. Esto puede suceder por diferentes razones fisiológicas: por la propia acción de la fiebre en la cual están implicadas sustancias de conocido efecto inmunológico que contribuyen a "controlar" al agente que la originó, por la desaparición de este agente debido a medidas terapéuticas específicas como es el uso de antibióticos o por la acción de los antipiréticos.

Al referirnos al incremento de los valores de la temperatura corporal y los mecanismos en ella implicados, debemos tener en cuenta hacer el diagnóstico diferencial con la hipertermia, estado termal que casi nunca se produce a consecuencia de una infección, y por tanto no representa un mecanismo de defensa contra agresión alguna ni tampoco están implicadas en ella la liberación de citoquinas ni la síntesis de prostaglandinas.

RESPUESTA HORMONAL

La fiebre está además integrada con una respuesta hormonal mediada fundamentalmente por varios péptidos que actúan como antipiréticos conocidos como criógenos endógenos, descritos la primera vez por Aluy y Kluger. Entre ellos se reportan a la arginina-vasopresina (AVP o ADH), la ACTH y la hormona estimulante de los melanocitos (a - MSH). Estos péptidos hacen una eferencia límbica de la respuesta febril que asegura su caída. La AVP se considera un neurotransmisor y neuromodulador del cuerpo febril. Ella reduce la fiebre inducida por pirógenos, pero no en caso de temperaturas normales y puede ser intermediaria de la tolerancia que sigue a repetidas dosis de endotoxinas y de casos en los que ocurre una respuesta febril reducida o nula. La forma recomendada para medir la temperatura corporal es la rectal debido a que ésta es la que más se acerca a la temperatura central y no está influida por la respiración como en la temperatura oral ni por la vasoconstricción como en la axilar. Se han reportado termómetros de membrana timpánica, pero sus resultados no son óptimos, aunque es más sensible que la toma axilar. Los mecanismos fisiopatológicos de la fiebre deben ser considerados siempre ante un paciente febril, ya que el conocimiento de éstos contribuye a la comprensión patogénica del fenómeno clínico. La reacción febril es una respuesta integrada por factores endocrinos, autonómicos y conductuales coordinados por el hipotálamo, principal estructura anátomofuncional en la cascada de complejos mecanismos implicados en el control de la temperatura corporal dentro del rango de valores permisibles para la sobrevivencia.

DIAGNOSTICO

El diagnostico de la FOD, requiere de muchos estudios especializados, los cuales se describen a continuación.

FDO clásica
La figura 1 es un algoritmo escalonado que muestra las investigaciones diagnósticas y la terapéutica aplicada contra la FDO. El algoritmo incluye "pistas diagnósticas posibles", según las han establecido Kleijn et al.; tales indicios pueden ser datos fundamentales en el interrogatorio (p. ej., viajes), signos de localización o síntomas decisivos. Algunas maniobras diagnósticas específicas asumen máxima importancia en el esclarecimiento del origen de fiebres duraderas. Si se sospecha fiebre simulada, habrá que utilizar termómetros electrónicos, supervisar la medición de la temperatura y cuantificar simultáneamente las temperaturas de la orina y corporal. En los frotis de gota gruesa de sangre se buscará la presencia de Plasmodium; en los frotis delgados, preparados con una técnica adecuada y colorantes de buena calidad y sometidos al estudio microscópico experto, se buscará definir la especie de Plasmodium e identificar Babesia, Trypanosoma, Leishmania, Rickettsia y Borrelia. Se repetirá la revisión de todo tejido extraído durante alguna operación previa e importante; hay que solicitar las laminillas anatomopatológicas y, si es necesario, se examinarán de nuevo los bloques de parafina del material fijado y se harán otros estudios especializados. También se revisarán de nuevo las radiografías importantes, porque la simple revisión de los diagnósticos radiográficos previos podría no ser suficiente. También habrá que guardar muestras de suero en el laboratorio tan pronto sea posible, y se les conservará para estudios futuros cuando se intente medir los incrementos en los títulos de anticuerpos.
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FIGURA 1 Diagnóstico y tratamiento del sujeto con FUO clásica. a "Pistas diagnósticas posibles", según las esbozan De Kleijn et al. (1997, Parte II) pueden ser algunos datos fundamentales de la anamnesis, signos de localización o síntomas clave. ANA, Anticuerpos antinucleares; CBC, biometría hemática completa (complete blood count); CMV, citomegalovirus; CRP, proteína C reactiva (C-reactive protein); CT, tomografía computadorizada; Diff, diagnóstico diferencial (differential); EBV, virus de Epstein-Barr (Epstein-Barr virus); ESR, tasa de eritrosedimentación; FDG, fluorodesoxiglucosa F18; NSAID, antiinflamatorios no esteroideos; PET, tomografía por emisión de positrones; PMN, polimorfonucleares; PPD, derivado proteínico purificado; RF, factor reumatoide (rheumatoid factor); SPEP, electroforesis de proteínas séricas (serum protein electrophoresis); TB, tuberculosis; TIBC, capacidad total de unión al hierro (total iron-binding capacity); VDRL, prueba del Venereal Disease Research Laboratory. b Biopsia de material hepático obtenido por aguja y también de cualquier otro tejido indicado por "vistas potencialmente diagnósticas". c En los métodos invasores se puede incluir la laparoscopia. d Terapia empírica como último recurso, ante el pronóstico satisfactorio de muchos enfermos con FUO que persiste sin la certeza de un diagnóstico.

Aglutininas febriles es un término impreciso que en muchos laboratorios denota los estudios serológicos para identificar salmonelosis, brucelosis y rickettsiosis. Pocas veces son útiles estos métodos, dada su escasa sensibilidad y su especificidad variable. Es importante ordenar al laboratorio cultivos de múltiples muestras de sangre (no menos de tres y rara vez más de seis, incluidas las destinadas a la investigación de anaerobios), durante un mínimo de dos semanas, para lograr que pudieran estar presentes microorganismos del grupo HACEK y así contar con tiempo suficiente para que proliferen . Cuando se sospeche la administración previa de terapéutica antimicrobiana o el antecedente de infección micótica o por micobacterias atípicas, habrá que recurrir a técnicas de cultivo de sangre por lisis-centrifugación. También se agregará L-cisteína o piridoxal a los medios para cultivo de sangre, lo cual facilitará la identificación de estreptococos con variantes nutricionales. Hay que destacar asimismo que una serie de cultivos en que se detecten múltiples microorganismos puede reflejar la autoinyección de sustancias contaminadas. También conviene hacer cultivos de orina, incluso los destinados a identificar micobacterias, hongos y virus citomegálicos. En el caso de fiebres recurrentes con meningitis linfocítica (meningitis de Mollaret), habrá que estudiar el líquido cefalorraquídeo en busca de virus herpéticos, con la reacción en cadena de la polimerasa (polymerase chain reaction, PCR), para amplificar y detectar el ácido nucleico víricoUn señalamiento reciente describió un microconjunto de oligonucleótidos con acentuada multiplicidad que utilizó amplificación de PCR y que contenía "sondas" para todas las especies reconocidas de virus de vertebrados y 135 géneros y especies bacterianas, 73 micóticos y 63 parasitarios. La corroboración clínica final de los microconjuntos disminuirá todavía más los índices de FDO no diagnosticadas de origen infeccioso.

En todo estudio de la FDO, un parámetro que debe considerarse es la tasa de eritrosedimentación (erythrocyte sedimentation rate, ESR). Una elevación llamativa de la ESR con anemia de enfermedades crónicas suele observarse en casos de arteritis de células gigantes y polimialgia reumática, causas frecuentes de FDO en pacientes mayores de 50 años. Debe sospecharse la enfermedad de Still si existe una elevación de la ESR, leucocitosis y anemia; esta enfermedad a menudo se acompaña de artralgias, poliserositis (pleuritis, pericarditis), adenopatías, esplenomegalia y exantema. La cifra de proteína C reactiva puede ser una referencia útil al compararla con la tasa de eritrosedimentación y es un indicador más sensible y específico de una respuesta metabólica inflamatoria "de fase aguda". Es importante medir los títulos de anticuerpos antinuclear, anticitoplásmico de neutrófilos, factor reumatoide y crioglobulinas séricas para descartar otras enfermedades vasculares del tejido conectivo y vasculitis. Una elevación de la cifra sérica de enzima convertidora de angiotensina señala la posibilidad de sarcoidosis. Con raras excepciones, la cutirreacción con derivado proteínico purificado de potencia intermedia (purified protein derivative, PPD) se utilizará para la identificación inicial de tuberculosis en sujetos con FUO clásica. También conviene efectuar pruebas testigo, como sería la titulación del antígeno de parotiditis en prueba cutánea (Aventis-Pasteur, Swiftwater, PA). Nunca se olvidará que la cutirreacción con PPD y los métodos comparativos pueden arrojar resultados negativos en la tuberculosis miliar, la sarcoidosis, la enfermedad de Hodgkin, la malnutrición o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

Los métodos incruentos deben incluir un estudio de vías gastrointestinales altas con material de contraste y vigilancia del paso del material por el intestino delgado, así como colonoscopia para explorar el íleon terminal y el ciego. La colonoscopia está especialmente indicada en ancianos. Se repetirán las radiografías de tórax en caso de surgir síntomas nuevos. La expulsión de esputo se puede inducir con un nebulizador ultrasónico, y el material se someterá a cultivos y estudios citológicos. Si se detectan signos o síntomas neumológicos, habrá que ponderar la necesidad de broncoscopia con lavado broncoalveolar, para obtener material de cultivo y para estudio citológico. También se hará TC espiral de alta resolución del tórax y el abdomen, con medios de contraste intravenoso y oral. Sin embargo, si se sospecha una lesión raquídea o pararraquídea, se prefiere la resonancia magnética; esta última puede ser mejor que la TC para demostrar la presencia de abscesos intraabdominales y disección aórtica, pero se desconoce la utilidad relativa de uno y otro métodos en el diagnóstico de FDO. En la actualidad, conviene practicar TC abdominal con medio de contraste, salvo que exista alguna indicación específica para realizar MRI. La arteriografía puede resultar útil en sujetos en quienes se sospecha vasculitis necrosante generalizada. Pueden identificarse aneurismas en saco (sacciformes), muy a menudo en vasos renales o hepáticos y es posible que, si la biopsia se dificulta, ese dato permita el diagnóstico de arteritis. La ecografía del abdomen es útil para investigar las vías hepatobiliares, los riñones, el bazo y la pelvis. La ecocardiografía puede resultar útil en la evaluación en busca de endocarditis bacteriana, pericarditis, endocarditis trombótica abacteriana y mixomas auriculares. En la identificación de las lesiones mencionadas es ante todo sensible la ecocardiografía transesofágica.

Los métodos gammagráficos con radionúclidos como el azufre coloidal con tecnecio-99m (99mTc), el citrato de galio-67 (67Ga), o el indio-111 (111In) para marcar leucocitos pueden resultar útiles en la identificación o localización de los cuadros inflamatorios. En un estudio, la gammagrafía con galio aportó información diagnóstica útil en cerca de 33% de los casos, y se sugirió que en realidad habría que utilizar dicho procedimiento antes de otras técnicas imagenológicas cuando no hubiere sospecha de alguna anormalidad en un órgano específico. Es posible que el método PET, que brinda más rápidamente los resultados (horas en comparación con días), resulte ser más sensible y específico que la gammagrafía con 67Ga en FUO. Se emprenderá gammagrafía ósea con 99mTc en busca de osteomielitis o metástasis en hueso; cabe recurrir a la gammagrafía con 67Ga para identificar sarcoidosis o el ataque de Pneumocystis en los pulmones o la enfermedad de Crohn en el abdomen. También se puede usar en la localización de los abscesos leucocitos marcados con 111In. Estas técnicas gammagráficas producen a menudo resultados falsos, tanto positivos como negativos. El método PET con fluorodesoxiglucosa F18 (FDG) al parecer es mejor que otras formas de estudios imagenológicos con radionúclidos. Los FDG utilizados en PET se acumulan en tumores y en sitios de inflamación y se ha demostrado con gran fiabilidad en sitios de vasculitis. Por lo comentado, si se dispone de PET de FDG habrá que preferirla al gammagrama con 67Ga en el diagnóstico de fiebre de origen desconocido.

Hay que pensar en la obtención de fragmentos de hígado y médula ósea para biopsia, en la investigación de FDO, si los estudios mencionados no aportan datos útiles y la fiebre persiste. Se ha hecho el diagnóstico de hepatitis granulomatosa por medio de biopsia de hígado, aun cuando las enzimas hepáticas sean normales y ninguna otra pista diagnóstica sugiera la posibilidad de hepatopatía. Es importante cultivar todas las muestras para biopsia en busca de bacterias, micobacterias y hongos. En forma similar, en caso de no haber datos orientadores o pistas que denoten la participación de la médula ósea, la toma de material medular para biopsia (no la simple aspiración) para estudios histopatológicos y cultivo ha permitido confirmar diagnósticos ulteriormente en la investigación. En la medida de lo posible, hay que conservar un fragmento del bloque hístico para hacer en lo futuro cortes o tinciones. Las técnicas de PCR permiten identificar y clasificar DNA micobacteriano en tejidos fijados e incluidos en parafina, en algunos centros de investigación. Por tanto, en algunos casos se puede hacer un diagnóstico retrospectivo por medio de estudios de tejidos fijados tiempo atrás (estudios histopatológicos). En la persona mayor de 50 años (y a veces más joven) que muestra síntomas y datos de laboratorio apropiados, el muestreo a ciegas de un fragmento de biopsia en una o ambas arterias temporales puede confirmar el diagnóstico de arteritis. El dolor a la palpación o la disminución de las pulsaciones, en caso de percibirse, orientarán la selección de un sitio para la obtención del material. La biopsia de ganglios linfáticos puede resultar útil si hay linfadenomegalia, pero los ganglios de la ingle suelen ser palpables y pocas veces generan datos útiles en el diagnóstico.

Cuando todos los demás estudios han sido negativos, a veces se ha recurrido a la laparotomía exploradora, aunque en la actualidad ha sido sustituida por las modernas técnicas imagenológicas y de biopsia dirigida. La biopsia laparoscópica puede proporcionar muestras ganglionares o hepáticas con una orientación más apropiada y menor morbilidad por la penetración corporal.

FDO nosocomial

Las consideraciones más importantes para el diagnóstico de la FDO nosocomial son la predisposición subyacente del paciente y las posibles complicaciones de la hospitalización. Debe comenzarse por realizar una exploración física y un estudio analítico específico para descartar la presencia de abscesos, hematomas o cuerpos extraños infectados en el campo quirúrgico o de intervención original. Más de 50% de los pacientes con FDO nosocomial presentan infección, debiéndose sospechar de catéteres intravasculares, las prótesis y las flebitis sépticas. En este marco, la conducta apropiada es centrarse en zonas en las que pueda haber infecciones ocultas, como en los senos de pacientes intubados o en abscesos prostáticos en varones con sondas vesicales. La colitis por Clostridium difficile puede acompañarse de fiebre y leucocitosis antes de la aparición de diarrea. En cerca de 25% de los pacientes con FDO nosocomial la causa de la fiebre no es infecciosa. Entre las causas no infecciosas se encuentran la colecistitis alitiásica, la tromboflebitis de las venas profundas y la embolia pulmonar. Algunas de las múltiples causas posibles que deben considerarse son fiebre medicamentosa; reacciones postransfusionales; abstinencia de alcohol, fármacos o drogas; insuficiencia suprarrenal; tiroiditis; pancreatitis; gota y seudogota. Al igual que en la FDO clásica, resulta imprescindible la realización constante de exploraciones físicas meticulosas, aunada a la aplicación de técnicas diagnósticas específicas. Deben realizarse múltiples cultivos de sangre, material de heridas y líquidos. Las pruebas diagnósticas deben repetirse con gran frecuencia, mientras se mantiene un umbral bajo para la realización de los procedimientos (TC, ecografía, gammagrafía con leucocitos marcados con 111In, estudios venosos incruentos). Aun así, pueden quedar sin diagnóstico 20% de los casos de FDO nosocomial.

Al igual que los procedimientos diagnósticos, la intervención terapéutica debe ser rápida y decisiva, ya que muchos pacientes están gravemente enfermos. Es necesario sustituir (y someter a cultivo) los catéteres intravenosos, interrumpir la administración de los fármacos durante 72 h e iniciar un tratamiento empírico si existe riesgo de bacteriemia. En muchos hospitales la cobertura antibiótica empírica para la FDO nosocomial hoy en día incluye vancomicina contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, así como cobertura de amplio espectro para microorganismos gramnegativos con piperacilina/tazobactam, ticarcilina/ácido clavulánico, imipenem o meropenem. La Infectious Diseases Society of America (IDSA) y la Society for Critical Care Medicine han publicado conjuntamente recomendaciones prácticas acerca de muchos de estos aspectos, las cuales pueden consultarse en el sitio de Internet de la IDSA (http://www.journals.uchicago.edu/page/cid/IDSAguidelines.html).

FUO neutropénica

Los pacientes neutropénicos son susceptibles al desarrollo de infecciones bacterianas y micóticas focales, infecciones bacteriémicas, infecciones vinculadas con catéteres (incluida la tromboflebitis séptica) e infecciones perianales. Son frecuentes las infecciones por Candida y Aspergillus. Las infecciones por el virus del herpes simple o por el citomegalovirus (CMV) en ocasiones causan FDO en este grupo de pacientes. Aunque la duración de la enfermedad puede ser corta en estos casos, las consecuencias de una infección no tratada pueden ser devastadoras, con infección en 50 a 60% y bacteriemia en 20% de los casos. La IDSA ha publicado unas recomendaciones prácticas extensas para estos pacientes neutropénicos gravemente enfermos; dichas recomendaciones cuentan con el sitio de Internet citado en la sección anterior. En estos pacientes, la existencia de mucositis grave, profilaxis con quinolonas, colonización por S. aureus resistente a la meticilina, infección evidente relacionada con catéteres o hipotensión requiere el uso de vancomicina más ceftazidima, cefepima o un carbapenémico con o sin un aminoglucósido para proporcionar una cobertura empírica para la sepsis bacteriana.

FDO vinculada con la infección por el VIH

La infección por el VIH puede ser causa de fiebre. La infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare, la tuberculosis, la toxoplasmosis, la infección por CMV, la infección por Pneumocystis, la salmonelosis, la criptococosis, la histoplasmosis, el linfoma no Hodgkin y, con especial importancia, la fiebre medicamentosa, son posibles causas de FDO. La infección por micobacterias puede diagnosticarse mediante hemocultivos y biopsias hepática, de médula ósea y ganglionares. Debe realizarse tomografía computadorizada de tórax para identificar posibles adenopatías mediastínicas. Los estudios serológicos pueden detectar el antígeno criptococócico, y la gammagrafía con 67Ga puede ayudar a identificar la infección pulmonar por Pneumocystis. La FDO tiene etiología infecciosa en >80% de los pacientes infectados por VIH, pero en tales enfermos también debe considerarse la posibilidad de fiebre medicamentosa y linfoma. El tratamiento de la FDO vinculada al VIH depende de múltiples factores.

CLÍNICA
La fiebre se acompaña de multiples signos y sintomas, los cuales contituyen el sindrome febril. El paciente febril tiene una facie febril que es rubicunda y sudorosa, su piel es en un comienzo seca y pálida y luego húmeda y roja, ojos brillosos y mejillas eritematosas ; presenta taquicardia, cuya cuantia se relaciona con la intensidad de la fiebre, aumentando la frecuencia del pulso en 10 a 15 pulsaciones por grado de fiebre; igualmente, taquipnea ya que la frecuencia respiratoria aumenta en 4 a 5 respiraciones por cada grado de fiebre.
El paciente manifestará malestar general, dolores en el cuerpo (mialgias), anorexia y cefalea. Al examen físico se detecta una temperatura elevada, piel más caliente, postración. El paciente puede estar algo sudoroso y presentar la orina más oscura, más concentrada.
La fiebre de cierta magnitud se acompaña a menudo de otros síntomas generales como son: calofríos, sudación, delirio, convulsiones o herpes labial.

TRATAMIENTO

Se aconseja no realizar ensayos terapéuticos antes de establecer un diagnóstico etiológico, debido a que pueden provocar confusión, dar una falsa sensación de seguridad, causar efectos tóxicos, favorecer sobreinfecciones y a la vez enmascarar el cuadro clínico y por tanto
retrasar el diagnóstico definitivo.

Glucocorticoides: Su uso debe ser evitado por su capacidad para enmascarar la fiebre y permitir al mismo tiempo la diseminación de una posible infección, salvo que se haya descartado con seguridad la etiología infecciosa dentro del cuadro y se considere la posibilidad de que sea una enfermedad inflamatoria debilitante.
Por ejemplo en ancianos con fuerte sospecha clínica de arteritis temporal, a pesar de una biopsia negativa, se puede ensayar tratamiento esteroideo, ya que una respuesta brillante al mismo tratamiento apoya el diagnóstico de arteritis temporal. Otras entidades con excelente respuesta a corticoides son la polimialgia reumática y la hepatitis granulomatosa.

AINES: La fiebre reumática y la de la enfermedad de Still responden de forma excelente a esta droga.
-Naproxeno: Se ha empleado para diferenciar si se está en presencia de fiebre asociada a una neoplasia (que suele responder a este fármaco) de la debida a otros procesos.

Terapia antibiótica empírica (antibióticos de amplio espectro): Puede disminuir irrevocablemente las posibilidad de identificar en cultivos bacterias y poder definir la causa. Entidades patológicas como cirrosis, asplenia, consumo de fármacos inmunodepresores o un viaje reciente a tierras lejanas y exóticas, podrían repercutir en la decisión de la instauración de una terapía empírica antibiótica mas temprana
sin embargo, su eso es mayormente aceptado en casos de deterioro agudo del paciente. Por ejemplo, debido a la alta mortalidad, la administración de tratamiento antituberculoso estaría indicada ante sospecha fundada de tuberculosis miliar, basada en datos clínicos o epidemiológicos, si existe un deterioro general y rápido del paciente, aun antes de haberse obtenido el diagnóstico definitivo.

Ejemplos de terapias empíricas:
Paciente con test de Mantoux +, o hepatitis granulomatosa u otra enfermedad granulomatosa asociada a anergia sin diagnóstico aclarado: Se debe realizar tratamiento de prueba con tuberculoestáticos.

Paciente séptico no inmunodeprimido, se debe cubrir infecciones por bacterias Gram + y - : Cefalosporina de tercera generación + aminoglucósido. Si se sospechan gérmenes más específicos deben añadirse más antibióticos hasta que queden cubiertos.

Paciente neutropénico:
Tratamiento empírico inicial es una cefalosporina de tercera generación con actividad antipseudomónica (ceftazidima), con o sin aminoglucósido (amikacina).
Se debe añadir vancomicina si se sospecha infección por catéter o si no existe respuesta a las 48-96h.
Si después de añadir vancomicina el paciente continúa con fiebre, se debe añadir anfotericina B.

El inicio de un tratamiento empírico no marca el final del estudio diagnóstico, por el contrario obliga al médico a efectuar una reevaluación completa suficientemente razonada y adecuada.
Cuando tras una observación prolongada, mayor de 6 meses, no se identifica la etiología de la FOD, el pronóstico suele ser bueno, a pesar de la molestia que pueda causar la fiebre al paciente. En estas circunstancias, los síntomas debilitantes se tratan con AINES, dejando los corticoides como último recurso.